<p>Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута, ШМТ, мышечная атрофия перонеального типа, Charcot-Marie-Tooth Disease</p> <p> </p>
<p>Болезнь Шарко-Мари-Тута – наиболее распространённая форма наследственной моторно-сенсорной невропатии, характеризующаяся медленно прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией преимущественно дистальных отделов конечностей, а также нарушением чувствительности, обусловленным поражением периферических нервов.</p> <p>В большинстве случаев заболевание дебютирует в детском или юношеском возрасте, прежде всего с поражения мышц стоп и голеней, что приводит к формированию характерных деформаций стоп (например, pes cavus), снижению или утрате глубоких сухожильных рефлексов и сенсорным расстройствам.</p> <p> </p>
<ul> <li>Болезнь Шарко-Мари-Тута представляет собой генетически гетерогенную группу наследственных моторно-сенсорных невропатий.</li> <li>Несмотря на значительный прогресс в молекулярной генетике, этиология заболевания остаётся частично нерасшифрованной.</li> </ul> <ol> <li><strong>Генетическая природа заболевания</strong></li> </ol> <ul> <li>ШМТ обусловлена мутациями в более чем 100 различных генах, вовлечённых в процессы миелинизации, аксонального транспорта и поддержания структуры нейронов.</li> <li>Наиболее часто встречаются мутации в следующих генах: <ul> <li>PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22)</li> <li>MPZ (Myelin Protein Zero)</li> <li>MFN2 (Mitofusin 2)</li> <li>GJB1 (Gap Junction Protein Beta 1, кодирует connexin 32)</li> </ul> </li> <li>Типы мутаций <ul> <li>Вариации числа копий (CNV) – в частности, дупликация гена PMP22, является причиной наиболее частой формы ШМТ – ШМТ1A.</li> <li>Точечные мутации и делеции – характерны для других подтипов, таких как ШМТ1B (MPZ), ШМТ2A (MFN2) и ШМТX (GJB1).</li> </ul> </li> </ul> <ol start="2"> <li><strong>Наследственные формы</strong></li> </ol> <ul> <li>Аутосомно-доминантный тип наследования <ul> <li>Наиболее распространён, характерен для ШМТ1A и 2A.</li> </ul> </li> <li>Х-сцепленный тип <ul> <li>Связан с мутациями в GJB1, чаще диагностируется у мужчин, но может проявляться у женщин за счёт неравномерной инактивации X-хромосомы.</li> </ul> </li> <li>Аутосомно-рецессивные формы <ul> <li>Они встречаются значительно реже, чаще – в изолированных или родственных популяциях.</li> </ul> </li> </ul> <ol start="3"> <li><strong>Молекулярные механизмы патогенеза</strong></li> </ol> <ul> <li>Сверхэкспрессия PMP22 (ШМТ1A) <ul> <li>Дупликация гена PMP22 в гетерозиготном состоянии приводит к 1,5-кратному увеличению продукции белка в шванновских клетках.</li> <li>Гомозиготная дупликация вызывает 2-кратную сверхэкспрессию, что приводит к выраженному нарушению миелинизации.</li> <li>Геномная дупликация возникает вследствие неравного мейотического кроссинговера, опосредованного наличием гомологичных повторов вокруг гена PMP22.</li> <li>Избыточный PMP22 агрегирует в цитоплазме, подвергается убиквитинированию и вызывает рекрутирование аутофагосом и лизосом, активируя механизмы аутофагии.</li> </ul> </li> <li>Мутации в MPZ (ШМТ1B) <ul> <li>Некоторые мутации вызывают сдвиг рамки считывания, приводя к накоплению мутантного белка MPZ в эндоплазматическом ретикулуме.</li> <li>Это вызывает стресс ЭПР, запуск каскада апоптоза и гибель нейронов.</li> </ul> </li> <li>Другие формы ШМТ <ul> <li>Часто связаны с утратой функции (loss-of-function) кодируемых белков, реже – с токсическим усилением функции (gain-of-function).</li> <li>Например, MFN2 (нарушение митохондриальной подвижности), GDAP1, EGR2 и не только.</li> </ul> </li> </ul>
<ul> <li>Патогенез болезни Шарко-Мари-Тута основан на генетически детерминированных нарушениях в системе взаимодействия шванновских клеток и аксонов, обеспечивающей структурную и функциональную целостность периферических нервов. <ul> <li>В зависимости от типа заболевания поражение может преимущественно затрагивать миелин (демиелинизирующие формы) либо аксоны (аксональные формы), однако в большинстве случаев наблюдается их сочетанное нарушение.</li> </ul> </li> <li>Первичная демиелинизация и аксонопатия <ul> <li>Мутации в генах, участвующих в формировании и поддержании миелиновой оболочки (например, PMP22, MPZ, PRX) нарушают нормальную миелинизацию, приводя к первичной демиелинизации.</li> <li>Гены, кодирующие белки, участвующие в аксональном транспорте (например, MFN2, DYNC1H1) или стабилизации цитоскелета (NEFL, INF2), вовлечены в развитие первичной аксонопатии.</li> <li>Утрата целостности миелинового слоя нарушает соляную проводимость и ведёт к снижению нервной проводимости, компенсаторному утолщению базальной мембраны и формированию луковичных образований (bulb formations).</li> </ul> </li> <li>Молекулярные механизмы <ul> <li>INF2 <ul> <li>Участвует в полимеризации актина.</li> <li>Его мутации нарушают структурную организацию аксонов.</li> </ul> </li> <li>PRX <ul> <li>Обеспечивает стабилизацию миелиновой оболочки через взаимодействие с другими мембранными белками шванновских клеток.</li> </ul> </li> <li>NEFL <ul> <li>Кодирует лёгкую субъединицу нейрофиламентов.</li> <li>Мутации нарушают целостность промежуточных филаментов и аксональный транспорт.</li> </ul> </li> <li>FGD4 <ul> <li>Регулирует сигнальные пути, связанные с ростом и миграцией шванновских клеток.</li> </ul> </li> <li>DYNC1H1 <ul> <li>Участвует в транспортировке органелл и белков вдоль аксона, нарушение его функции ведёт к дистальной аксональной дегенерации.</li> </ul> </li> </ul> </li> <li>Вторичные аксональные повреждения при демиелинизирующих формах ШМТ <ul> <li>Из-за тесной трофической связи между шванновскими клетками и аксонами, демиелинизация вторично приводит к аксональной дегенерации.</li> <li>Наблюдаются: <ul> <li>Потеря аксонов вследствие дегенеративных изменений и дефицита метаболической поддержки.</li> <li>Реактивная пролиферация шванновских клеток, направленная на ремиелинизацию, но с формированием патологически утолщённых миелиновых оболочек.</li> <li>Активация аутофагических и иммуноопосредованных механизмов, способствующих хронизации и прогрессированию повреждений.</li> </ul> </li> </ul> </li> </ul> <p> </p>