<p>Синдром Гилберта, простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха, Gilbert’s syndrome, GS</p> <p> </p>
<p>Синдром Жильбера – доброкачественное наследственное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма билирубина в печени и развитием изолированной неконъюгированной гипербилирубинемии. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлено снижением активности фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1), участвующего в процессе конъюгации билирубина.</p> <p>Синдром Жильбера является одной из наиболее частых причин хронической неконъюгированной гипербилирубинемии, его распространённость в популяции составляет от 2% до 20% и варьируется в зависимости от этнической принадлежности. </p> <p>Снижение активности фермента UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 приводит к уменьшению скорости конъюгации билирубина в гепатоцитах. В результате в сыворотке крови накапливается неконъюгированный билирубин, что клинически может проявляться эпизодами лёгкой <a href="https://synapse-med.ru/knowledge-base/19/685">желтухи</a>. При этом структура и функции печени не нарушаются.</p> <p>Большинство пациентов с синдромом Жильбера не предъявляют жалоб и не имеют признаков хронического заболевания печени. Единственным лабораторным отклонением, как правило, является повышение уровня неконъюгированного билирубина при нормальных показателях печёночных ферментов. Эпизоды желтухи могут провоцироваться факторами, усиливающими продукцию билирубина или снижающими его клиренс, включая голодание, интеркуррентные инфекции, обезвоживание, физический или психоэмоциональный стресс, а также менструацию.</p> <p>Диагноз синдрома Жильбера устанавливается путём исключения других причин неконъюгированной гипербилирубинемии. В дифференциальной диагностике следует учитывать гемолитические состояния, неэффективный эритропоэз, резорбцию гематом, а также другие наследственные нарушения конъюгации билирубина, включая синдром Криглера-Найяра. Заболевания печени иной этиологии, как правило, сопровождаются смешанной или конъюгированной гипербилирубинемией и изменением биохимических показателей функции печени.</p> <p>Синдром Жильбера не требует специфического лечения. Ведение пациентов носит консервативный характер и заключается в информировании о доброкачественном течении заболевания и возможных провоцирующих факторах. Прогноз при синдроме Жильбера благоприятный, так как заболевание обычно не приводит к развитию фиброза печени или снижению продолжительности жизни.</p> <p> </p>
<ol> <li><strong>Генетическая основа</strong></li> </ol> <ul> <li>Синдром Жильбера обусловлен наследственными вариантами гена уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1), кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу 1A1, участвующую в конъюгации билирубина в гепатоцитах.</li> <li>Наиболее распространённым молекулярным вариантом, ассоциированным с фенотипом синдрома Жильбера, является промоторный полиморфизм UGT1A1*28, связанный с увеличением числа TA повторов в TATA-боксе (A[TA]7TAA) и снижением экспрессии гена, что приводит к уменьшению активности фермента.</li> <li>В различных популяциях встречаются и другие варианты UGT1A1, формирующие сходный клинический фенотип за счёт снижения глюкуронирования билирубина.</li> </ul> <ol start="2"> <li><strong>Тип наследования</strong></li> </ol> <ul> <li>В клинической практике синдром Жильбера обычно рассматривается как аутосомное наследуемое состояние с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. <ul> <li>Во многих источниках используется более простое описание синдрома Жильбера как аутосомно-рецессивной патологии.</li> </ul> </li> <li>Выраженность гипербилирубинемии определяется конкретным генетическим вариантом и сочетанием аллелей.</li> </ul> <ol start="3"> <li><strong>Провоцирующие факторы транзиторной гипербилирубинемии</strong></li> </ol> <ul> <li>Клинические проявления синдрома Жильбера имеют интермиттирующий характер и обычно индуцируются физиологическими стрессорами, которые повышают продукцию билирубина и/или дополнительно снижают эффективность его конъюгации.</li> <li>Наиболее частые триггеры включают: <ul> <li>Голодание и существенное ограничение калорийности питания</li> <li>Интеркуррентные заболевания, включая <a href="https://synapse-med.ru/knowledge-base/24/440">лихорадочные состояния</a></li> <li>Физическую нагрузку</li> <li>Менструацию</li> <li>Состояния с усиленным гемолизом</li> </ul> </li> <li><a href="http://synapse-med.ru/api/knowledge_base/prompts/10954">Выраженное ограничение калорийности</a> может сопровождаться повышением концентрации неконъюгированного билирубина в 2-3 раза в течение 48 часов. <ul> <li>После восстановления обычного питания уровень билирубина, как правило, снижается, однако скорость нормализации вариабельна и зависит от исходных значений и силы провоцирующего фактора.</li> </ul> </li> </ul>
<ol> <li><strong>Генетические механизмы и молекулярные нарушения</strong></li> </ol> <ul> <li>У лиц европеоидной расы наиболее распространённым молекулярным дефектом является гомозиготный полиморфизм промоторной области гена UGT1A1, известный как вариант UGT1A1*28. <ul> <li>Данный вариант характеризуется вставкой дополнительного динуклеотида TA в ТАТА-бокс промотора, что приводит к изменению последовательности A(TA)6TAA на A(TA)7TAA.</li> <li>Указанное изменение снижает эффективность инициации транскрипции и сопровождается уменьшением экспрессии гена UGT1A1.</li> </ul> </li> <li>В результате активность уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 у пациентов с синдромом Жильбера составляет в среднем 30-50% от нормы, что приводит к нарушению конъюгации непрямого билирубина.</li> </ul> <ol start="2"> <li><strong>Биохимические и клинические последствия</strong></li> </ol> <ul> <li>Снижение ферментативной активности сопровождается увеличением доли моноконъюгированных желчных пигментов, концентрация которых превышает показатели здоровой популяции примерно на 34%. <ul> <li>У лиц, гетерозиготных по варианту UGT1A1*28, уровень сывороточного билирубина, как правило, выше средних референсных значений, однако клинические проявления выражены минимально или отсутствуют.</li> </ul> </li> <li>Следует отметить, что наличие гомозиготного промоторного полиморфизма не во всех случаях приводит к клинической манифестации синдрома Жильбера. <ul> <li>Экспрессия заболевания модифицируется дополнительными факторами, включая пол пациента и индивидуальные особенности регуляции экспрессии гена.</li> </ul> </li> </ul> <ol start="3"> <li><strong>Генетическая гетерогенность</strong></li> </ol> <ul> <li>У лиц азиатского происхождения синдром Жильбера значительно реже ассоциирован с вариантом UGT1A1*28. <ul> <li>В данной популяции снижение активности фермента чаще обусловлено вариантами в кодирующих регионах гена UGT1A1.</li> <li>В настоящее время описано более 100 различных мутаций, ассоциированных с синдромом Жильбера, частота которых варьируется в зависимости от этнической принадлежности.</li> </ul> </li> </ul> <p> </p>